چکیده فارسی
پاسخ بی‌رویه افزایش یافته به تولواپتان در زنی که دارای سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی‌دیورتیک است: بررسی علل احتمالی
چکیده هدف: بررسی علل احتمالی پاسخ بیش از حد به تولواپتان در زنان مبتلا به سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی دیورتیک (SIADH). روش کار: خانمی 32 ساله 3 ماه پس از زایمان به دلیل فشار خون بالا و هیپوناترمی شدید (mEq/L 120) در بخش قلب ما بستری شد. دو دوره هیپوناترمیک قبلاً در تاریخچه پزشکی او ثبت شده بود. SIADH تشخیص داده شد و درمان با تولواپتان، آنتاگونیست آرژنین وازوپرسین (AVP) آغاز شد. پس از اولین دوز 15 میلی گرمی، پلی اوری بیش از حد (1 لیتر در ساعت) و افزایش سریع سدیم سرم (13 میلی اکی والان در لیتر در 8 ساعت) رخ داد، به طوری که درمان قطع شد و 2 روز بعد با دوز کاهش یافته مجدداً شروع شد (5). میلی گرم). این سطح موثر بود و به خوبی تحمل شد. برای کشف مکانیسم‌های احتمالی فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک زیربنای پاسخگویی بیش از حد بیمار، آزمایش‌های زیر انجام شد: (1) فنوتیپ کردن فعالیت CYP3A4 در داخل بدن، سیتوکروم مسئول متابولیسم تولواپتان، با دو داروی کاوشگر (امپرازول و دکسترومتورفان). و (2) جستجو برای جهش در ژن های دخیل در سیگنال دهی AVP (AVP، V2R، AQP2، OXT). یافته‌ها: نه آزمایش‌های فنوتیپ و نه ژنوتیپ، ناهنجاری‌هایی را نشان ندادند که قادر به توضیح پاسخ افزایش‌یافته بیمار به تولواپتان باشند، در این موارد: (1) فعالیت CYP3A4 از نرمال به بالا بود. و (2) ژن های کد کننده AVP، گیرنده وازوپرسین-2، آکواپورین-2 و اکسی توسین هیچ جهشی را نشان ندادند. نتیجه‌گیری: این مطالعه بسیاری از علل احتمالی واکنش بیش از حد به تولواپتان، اما نه همه آنها را حذف کرد. دو فرضیه در مورد سطوح AVP قبل از درمان در بیماران SIADH برای پرداختن به تحقیقات آینده پیشنهاد شده است. اختصارات: 3MM 3-methoxy-morphinan; کانال آب AQP2 aquaporin-2; AVP آرژنین وازوپرسین؛ سیتوکروم CYP3A4 P450 CYP3A4; دکسترومتورفان DMT; OME امپرازول؛ اکسی توسین OXT; سندرم SIADH ترشح نامناسب هورمون ضد ادرار. SUL امپرازول سولفون؛ گیرنده وازوپرسین نوع 2 V2R
چکیده انگلیسی
Unduly Enhanced Response to Tolvaptan in a Woman Showing Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion: An Investigation of Possible Causes
ABSTRACT Objective: To investigate possible causes of an excessive response to tolvaptan in a woman with syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH). Methods: A 32-year-old woman was admitted to our cardiologic unit 3 months after delivery for hypertension and severe hyponatremia (120 mEq/L). Two hyponatremic episodes had already been documented in her medical history. SIADH was diagnosed and treatment with tolvaptan, an arginine vasopressin (AVP) antagonist, was instituted. After the first 15-mg dose, excessive polyuria (1 L/hour) and a rapid increase in serum sodium (13 mEq/L in 8 hours) occurred, so that therapy was stopped and restarted 2 days later at a reduced dose (5 mg). This level was effective and well tolerated. To explore the possible pharmacokinetic and pharmacodynamic mechanisms underlying the patient's hyperresponsiveness, the following tests were carried out: (1) in vivo phenotyping of CYP3A4 activity, the cytochrome responsible for tolvaptan metabolism, with two probe drugs (omeprazole and dextromethorphan); and (2) search for mutations in genes involved in AVP signaling (AVP, V2R, AQP2, OXT). Results: Neither phenotyping nor genotyping tests evidenced abnormalities capable of explaining the patient's enhanced response to tolvaptan, in that: (1) CYP3A4 activity was normal-to-high; and (2) genes coding for AVP, vasopressin-2 receptor, aquaporin-2, and oxytocin did not show any mutations. Conclusion: This study excluded many, but not all, possible causes of hyperresponsiveness to tolvaptan. Two hypotheses concerning pretreatment AVP levels in SIADH patients are suggested to address future research. Abbreviations: 3MM 3-methoxy-morphinan; AQP2 aquaporin-2 water channel; AVP arginine vasopressin; CYP3A4 cytochrome P450 CYP3A4; DMT dextromethorphan; OME omeprazole; OXT oxytocin; SIADH syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion; SUL omeprazole sulfone; V2R vasopressin type 2 receptor
